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Sobre
nuestro Genoma:
Hace 20 años fue una avanzada noticia:
Terminación del Proyecto Genoma Humano:
Preguntas más frecuentes
El 14 de
abril de, 2003, el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano
(NHGRI), el Departamento de Energía (DOE) y sus socios del Consorcio
Internacional para la Secuenciación del Genoma Humano, anunciaron la
terminación exitosa del Proyecto Genoma Humano.
Un genoma es
una colección completa de ácido desoxirribonucleico (ADN) de un organismo, o
sea un compuesto químico que contiene las instrucciones genéticas necesarias
para desarrollar y dirigir las actividades de todo organismo. Las moléculas del
ADN están conformadas por dos hélices torcidas y emparejadas. Cada hélice está
formada por cuatro unidades químicas, denominadas bases nucleótidas. Las bases
son adenina (A), timina (T), guanina (G) y citosina (C). Las bases en las
hélices opuestas se emparejan específicamente; una A siempre se empareja con
una T, y una C siempre con una G.
El genoma
humano contiene aproximadamente 3.000 millones de estos pares de bases, los
cuales se encuentran en los 23 pares de cromosomas dentro del núcleo de todas
nuestras células. Cada cromosoma contiene cientos de miles de genes, los cuales
tienen las instrucciones para hacer proteínas. Cada uno de los 30.000 genes
estimados en el genoma humano produce un promedio de tres proteínas.
Secuenciar
significa determinar el orden exacto de los pares de bases en un segmento de
ADN. Los cromosomas humanos tienen entre 50.000.000 a 300.000.000 pares de
bases. Debido a que las bases existen en pares, y la identidad de una de las
bases en el par determina el otro miembro del par, los científicos no tienen
que presentar las dos bases del par.
El principal
método utilizado por el PGH para producir la versión final del código genético
humano se basa en un mapa, o en una secuencia basada en BAC, que es el acrónimo
en inglés de "cromosoma artificial bacteriano". El ADN humano es
fragmentado en piezas relativamente grandes pero de un tamaño manejable (entre
150.000 y 200.000 pares de bases). Los fragmentos son clonados en bacterias,
las cuales almacenan y replican el ADN humano para que así pueda ser preparado
en cantidades lo suficientemente grandes como para secuenciarlo. Si se los
escoge cuidadosamente para minimizar las superposiciones, se necesita unos
20.000 clones BAC diferentes para abarcar los 3.000 millones de pares de bases
del genoma humano. A la colección de clones BAC que contienen todo el genoma
humano se la denomina una "biblioteca BAC".
En el método
basado en BAC, se hace un "mapeo" de cada clon BAC para determinar el
lugar de donde proviene el ADN del genoma humano en los clones BAC. El uso de
este enfoque garantiza que los científicos puedan conocer la ubicación exacta
de las letras del ADN que son secuenciadas en cada clon y su relación espacial
con el ADN humano secuenciado en otros clones BAC.
Para la
secuenciación, se corta a cada clon BAC en fragmentos todavía más pequeños que
tienen una longitud de cerca de 2.000 bases. Estas piezas se denominan
"subclones". En estos subclones se lleva a cabo una "reacción en
secuencia". Después, los productos de la reacción en secuencia son
introducidos en la máquina secuenciadora (secuenciador). El secuenciador genera
de 500 a 800 pares de bases de A, T, C y G en cada reacción en secuencia, por
lo que cada bases es secuenciada unas diez veces. Luego una computadora juntas
estas secuencias cortas para formar tramos continuos de secuencia que
representan el ADN humano en el clon BAC.
Esto se
mantiene intencionalmente en secreto para proteger a los voluntarios que
proporcionaron las muestras de ADN para su secuenciación. La secuencia se
deriva del ADN de varios voluntarios. Para garantizar que no sean reveladas las
identidades de los voluntarios, se desarrolló un proceso muy cuidadoso para
contratar a los voluntarios y para reunir y mantener las muestras de sangre que
fueron la fuente del ADN.
Los
voluntarios respondieron a los anuncios públicos locales colocados cerca de los
laboratorios donde fueron preparadas las "bibliotecas" de ADN. Los
candidatos fueron contratados entre una población diversa. Los voluntarios
proporcionaron muestras de sangre después de haber sido aconsejados extensamente
y luego dieron su consentimiento informado. De 5 a 10 veces los voluntarios
donaron sangre y ésta fue eventualmente usada en la misma proporción, por lo
cual ni siquiera los voluntarios podían conocer si su muestra fue utilizada. Se
quitaron todas las etiquetas antes de elegir las muestras reales.
El objetivo
principal del Proyecto Genoma Humano fue definido por primera vez en 1988 por
una comisión especial de la Academia Nacional de Ciencias (NAS) de EE.UU., y
fue adoptado más tarde mediante una serie detallada de planes quinquenales
escritos conjuntamente por los Institutos Nacionales de la Salud y el
Departamento de Energía. En este momento, los objetivos principales trazados
por la Academia Nacional de Ciencias han sido logrados, incluyendo la
terminación esencial de una versión de alta calidad de la secuencia humana.
Otros objetivos incluían la creación de mapas físicos y genéticos del genoma
humano, los cuales se lograron a mediados de la década de 1990, así como
también el mapeo y secuenciación de un juego de cinco organismos modelo,
incluyendo el ratón. Todos estos objetivos fueron logrados dentro del tiempo y
el presupuesto estimados primeramente por la comisión de la NAS.
De forma
notable, un gran número adicional de objetivos que no se consideraban posibles
en 1988 fueron añadidos durante el camino y se los logró con éxito. Los
ejemplos incluyen bosquejos avanzados de las secuencias de los genomas del
ratón y la rata, y también un catálogo de bases variables en el genoma humano.
Sí - dentro
de los límites de la tecnología de hoy, el genoma humano está tan completo como
debe estarlo. Permanecen pequeños vacíos que son irrecuperables en cualquier
método actual de secuenciación, y totalizan alrededor del 1 por ciento de la
porción del genoma que contiene los genes, o eucromatina. Se deben inventar
nuevas tecnologías para obtener la secuencia de esas regiones.
Sin embargo,
la porción del genoma que contiene los genes está completa en casi todas las
formas funcionales para propósitos de investigación científica y está
disponible de manera pública y gratuita. Aunque ahora esté terminado el
Proyecto Genoma Humano, los científicos continuarán desarrollando y aplicando
nuevas tecnologías para los pocos problemas difíciles que restan. Por su parte,
NHGRI continuará apoyando una amplia variedad de investigaciones para
desarrollar nuevas tecnologías de secuenciación, para interpretar la secuencia
humana y utilizar la nueva comprensión del genoma humano para mejorar la salud
humana.
El 26 de
junio de 2000, el Consorcio Internacional para la Secuenciación del Genoma
Humano anunció la producción de un borrador de la secuencia del genoma humano.
En abril de 2003, este consorcio anunció una versión esencial terminada de la
secuencia del genoma humano. Esta versión, que está disponible para el público,
proporciona casi toda la información necesaria para hacer investigaciones
utilizando el genoma completo.
La
diferencia entre el borrador y las versiones finales está definida por la
cobertura, el número de vacíos y el índice de error. El borrador de la
secuencia cubría el 90 por ciento del genoma con un índice de error de uno en
1.000 pares de bases, pero había más de 150.000 vacíos y sólo el 28 por ciento
del genoma había alcanzado el criterio de terminado. En la versión de abril de
2003, existen menos de 400 vacíos y el 99 por ciento del genoma está terminado
con un índice de exactitud de menos de un error por cada 10.000 pares de bases.
Las diferencias entre las dos versiones son significativas para los científicos
que utilizan la secuencia para realizar investigaciones.
Todas las
partes del genoma secuenciado por el Proyecto Genoma Humano fueron hechas
públicas inmediatamente - en realidad, los nuevos datos sobre el genoma se
anuncian cada 24 horas. Es verdad que en años pasados las compañías privadas
han presentado miles de patentes sobre genes humanos. Desconocemos cuántas de
dichas patentes se han presentado, o si se han concedido las patentes o si
éstas se pueden hacer cumplir. La mayor parte de solicitudes de patentes no han
sido consideradas, por lo que desconocemos realmente cuánto del genoma, si hay
algo, puede ser utilizado gratuitamente para propósitos comerciales.
El Proyecto
Genoma Humano no se hubiera terminado tan pronta y eficazmente sin la fuerte
participación de las instituciones internacionales. En Estados Unidos, los
contribuyentes al esfuerzo incluyen a los Institutos Nacionales de la Salud
(NIH), que empezaron a participar en 1988 cuando crearon la Oficina para la
Investigación del Genoma Humano, que luego fue ascendida a Centro Nacional para
la Investigación del Genoma Humano en 1990, y después a Instituto Nacional para
la Investigación del Genoma Humano (NHGRI) en 1997; y el Departamento de
Energía (DOE) de EE.UU., donde las discusiones sobre el PGH empezaron ya en
1984. Sin embargo, casi toda la secuenciación verdadera del genoma fue
realizada en numerosas universidades y centros de investigación en todo Estados
Unidos, el Reino Unido, Francia, Alemania, Japón y China.
El
Consorcio Internacional para la Secuenciación del Genoma Humano incluye:
1.
El Whitehead Institute/MIT Center for Genome Research, Cambridge, Mass.,
EE.UU.
2.
El Wellcome Trust Sanger Institute, el Wellcome Trust Genome Campus,
Hinxton, Cambridgeshire, Reino Unido
3.
Washington University School of Medicine Genome Sequencing Center, St.
Louis, Mo., EE.UU.
4.
United States DOE Joint Genome Institute, Walnut Creek, Calif., EE.UU.
5.
Baylor College of Medicine Human Genome Sequencing Center, Department of
Molecular and Human Genetics, Houston, Tex., EE.UU.
6.
RIKEN Genomic Sciences Center,
Yokohama, Japón
7.
Genoscope y CNRS UMR-8030, Evry Cedex,
Francia
8.
GTC Sequencing Center, Genome Therapeutics Corporation, Waltham, Mass.,
EE.UU.
9.
Department of Genome Analysis, Institute of Molecular Biotechnology,
Jena, Alemania
10.
Beijing Genomics Institute/Human Genome Center, Institute of Genetics,
Chinese Academy of Sciences, Beijing, China
11.
Multimegabase Sequencing Center, The Institute for Systems Biology,
Seattle, Wash., EE.UU.
12.
Stanford Genome Technology Center, Stanford, Calif., EE.UU.
13.
Stanford Human Genome Center and Department of Genetics, Stanford
University School of Medicine, Stanford, Calif., EE.UU.
14.
University of Washington Genome Center, Seattle, Wash., EE.UU.
15.
Department of Molecular Biology, Keio University School of Medicine,
Tokio, Japón
16.
University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Dallas, Tex.,
EE.UU.
17.
University of Oklahoma's Advanced Center for Genome Technology, Dept. of
Chemistry and Biochemistry, University of Oklahoma, Norman, Okla., EE.UU.
18.
Max Planck Institute for Molecular
Genetics, Berlín, Alemania
19.
Cold Spring Harbor Laboratory, Lita Annenberg Hazen Genome Center, Cold
Spring Harbor, N.Y., EE.UU.
20.
GBF - German Research Centre for Biotechnology, Braunschweig, Alemania
En 1990, el
Congreso estableció el financiamiento para el Proyecto Genoma Humano y fijó
como fecha de terminación el 2005. Aunque los estimados sugerían que el
proyecto costaría un total de $3.000 millones durante este período, el proyecto
terminó costando menos de lo esperado, cerca de $2.700 millones en dólares del
año fiscal 1991. Además, el proyecto se terminó más de dos años antes de la
fecha programada.
También es
importante considerar que el Proyecto Genoma Humano probablemente se pagará
económicamente por sí solo muchas veces - si se considera que la investigación
basada en el genoma jugará un papel importante en la implantación de industrias
biotecnológicas y de desarrollo de medicamentos, sin mencionar el mejoramiento
de la salud humana.
Desde el
comienzo del Proyecto Genoma Humano, ha estado claro que la expansión del
conocimiento científico sobre el genoma tendría un profundo impacto en la
humanidad. Para maximizar el potencial de los efectos beneficiosos, mientras se
minimizan al mismo tiempo los riesgos de los efectos perjudiciales, fue
esencial realizar la investigación sobre una amplia gama de temas relacionados
con la adquisición y utilización de la información genómica.
El cinco por
ciento del presupuesto anual del NHGRI está dedicado al análisis de las
implicaciones éticas, legales y sociales (ELSI, por sus siglas en inglés)
relacionadas con la investigación del genoma humano, incorporando
recomendaciones específicas a las actividades del NHGRI y proporcionando
orientación a quienes establecen las políticas y al público. El programa ELSI
del NHGRI, del cual se considera que no tiene precedentes en las ciencias
biomédicas en términos de alcance y nivel de prioridad, proporciona una base
efectiva desde la cual se valoran las implicaciones de la investigación del genoma,
y ha dado como resultado varias mejoras notables al PGH.
Un ejemplo
es la decisión de secuenciar el ADN de varios individuos anónimos en lugar de
hacerlo de un individuo conocido, a fin de proteger la privacidad. Otro ejemplo
es el desarrollo de pautas de privacidad genética y borradores de legislación
que son ampliamente utilizados. El programa ELSI del NHGRI se utiliza ahora
como modelo para los grandes esfuerzos científicos financiados con fondos
públicos.
Tener la
secuencia esencial completa del genoma humano es similar a tener todas las
páginas de un manual que se necesita para hacer el cuerpo humano. Ahora, el
desafío para los investigadores y científicos es determinar la forma de leer el
contenido de todas esas páginas, luego entender cómo trabajan todas las partes
juntas y descubrir la base genética de la salud y la patología de las
enfermedades humanas. A este respecto, la investigación basada en el genoma
permitirá eventualmente a la ciencia médica el desarrollar unas herramientas de
diagnóstico altamente eficaces, para entender mejor las necesidades de salud de
la gente sobre la base de su composición genética individual, y para diseñar
tratamientos nuevos y altamente eficaces para las enfermedades.
Los análisis
individualizados, basados en el genoma de cada persona, conducirán a una forma
muy poderosa de medicina preventiva. Seremos capaces de aprender sobre los
riesgos de enfermedades futuras en base al análisis del ADN. Médicos,
enfermeras, consejeros genéticos y otros profesionales del cuidado de la salud
podrán trabajar con las personas para concentrar los esfuerzos en las cosas que
son más probables que mantengan la salud de un individuo en particular. Esto
podría significar una dieta o un cambio en el estilo de vida, o podría
significar vigilancia médica. Pero habrá un aspecto personalizado sobre lo que
haremos para mantenernos sanos. Luego, a través de nuestra comprensión a nivel
molecular sobre la forma en que aparecen cosas como la diabetes, las
enfermedades cardíacas o la esquizofrenia, podremos ver toda una nueva
generación de intervenciones, muchas de las cuales serán medicinas bastante más
eficaces y precisas que aquellas que están disponibles hoy en día.
Es
importante ser cuidadoso en cuanto a la creación de expectativas. La mayor
parte de las nuevas medicinas basadas en el genoma completo aparecerán quizás
en unos 10 a 15 años, aunque más de 350 productos biotécnicos - muchos basados
en la investigación genética - se encuentran actualmente en ensayos clínicos,
según la Organización de la Industria Biotecnológica. Por lo general toma más
de una década para que una compañía realice la clase de estudios clínicos
necesarios para obtener la aprobación de mercadeo de parte de la Administración
de Alimentos y Medicinas.
Los
exámenes, sin embargo, llegarán más rápidamente, especialmente la capacidad de
predecir los riesgos futuros de salud para un individuo, y la capacidad para
implementar un método mejor en medicina preventiva. En la próxima década,
también estaremos mejor capacitados para determinar las medicinas que funcionan
mejor para los individuos, sobre la base de su composición genética.
La
investigación biológica ha sido tradicionalmente una empresa bastante
individualista, con los investigadores realizando sus búsquedas médicas más o
menos independientemente. La magnitud de los desafíos tecnológicos y la
inversión financiera necesaria impulsó al Proyecto Genoma Humano a reunir
equipos interdisciplinarios, que abarcaban desde ingeniería, informática, así
como también biología; procedimientos automáticos siempre que sean posibles; e
investigación concentrada en los centros principales para maximizar las
economías de escala.
Como
resultado, la investigación que involucra a otros proyectos relacionados con el
genoma (por ejemplo, el Proyecto Internacional HapMap para estudiar la
variación genética humana y la Enciclopedia de Elementos de ADN, o Proyecto
ENCODE) se caracteriza ahora por esfuerzos a gran escala y cooperativos que
abarcan a muchas instituciones, a menudo de muchos países diferentes,
trabajando en colaboración. La era de la investigación en equipos ya está aquí.
Además, para
introducir enfoques a gran escala en biología, el Proyecto Genoma Humano
produjo toda clase de nuevas herramientas y tecnologías que pueden ser
utilizadas por científicos individuales para llevar a cabo investigaciones a
menor escala de una forma mucho más eficaz.
Sí. Estamos
entrando a una nueva era de descubrimientos que transformarán la salud humana.
Nuestro conocimiento eventual sobre el funcionamiento del genoma tiene el
potencial para cambiar de forma fundamental las percepciones más básicas de
nuestro mundo biológico. Es difícil predecir lo que se aprenderá y cómo se
aplicará el conocimiento futuro, pero hay pocas dudas de que la comprensión del
genoma revolucionará nuestro concepto de salud y mejorará la condición humana
de forma notable.
La visión de
futuro del NHGRI, que se publicará el 24 de abril de 2003 en la revista Nature,
detalla un panorama diverso y excitante de nuevas posibilidades. El NHGRI se
enfocará particularmente en las oportunidades para aplicar los resultados del
Proyecto Genoma Humano en avances en medicina, incluyendo proyectos que se
elaborarán sobre la secuencia completa del genoma humano. Esto es
particularmente verdadero para proyectos de gran alcance internacional que
requieren de una extensa coordinación e inversión pública para garantizar que
los resultados y los descubrimientos permanezcan disponibles gratuitamente en
el dominio público.
Un ejemplo
es el proyecto del NHGRI de hacer un mapa de la variación genética, o HapMap,
el cual acelerará el descubrimiento de genes relacionados con enfermedades
comunes como el asma, cáncer, diabetes y enfermedades cardíacas. El HapMap
también podría ser un recurso poderoso para el estudio de los factores
genéticos que contribuyen a la variación en respuesta a las influencias
medioambientales, en la susceptibilidad a las infecciones y en la eficacia de
los medicamentos y vacunas. Otro ejemplo es el proyecto ENCODE, que se propone
crear una enciclopedia total de los elementos funcionales codificados en la
secuencia del ADN, catalogando la identidad y la ubicación precisa de todos los
genes codificantes o no codificantes de proteínas dentro del genoma.
Para obtener
información detallada sobre el NHGRI, el Proyecto Genoma Humano y el futuro de
la genómica, vaya a:
https://www.genome.gov/11510905/preguntas-maacutes-frecuentes
Hoy, 30 años después es esta la nueva realidad:
El genoma es el conjunto completo de
instrucciones del ADN que se hallan en una célula. En los seres humanos, el genoma consta de 23
pares de cromosomas ubicados en el núcleo de la célula, así como de un pequeño
cromosoma en la mitocondria de la célula.
10 mayo 2023
Los investigadores dicen que el nuevo
mapa, refleja mejor la diversidad humana.
La comunidad científica acaba de
presentar un mapa actualizado de todo el ADN humano, algo que podría ayudar a
transformar las investigaciones médicas.
El genoma orginal se publicó hace
20 años, pero se recreó a partir de la información genética de una sola
persona, algo que no representa la totalidad de la diversidad humana.
A la última versión del genoma se
le ha dado el nombre de "pangenoma" porque contiene información
genética de 47 personas, provenientes de
África, Asia, las Américas y Europa.
Se espera que lleve al desarrollo
de nuevos medicamentos y tratamientos para un rango mucho más amplio de
personas.
Según Eric
Green, director del Instituto de Investigación del Genoma Humano en Bethesda,
Maryland (EE.UU.), la investigación que acaba de publicarse en la revista Nature podría
revolucionar los estudios médicos.
"Esto representa un avance
científico tremendo", subraya.
"Un pangenoma que refleje la
diversidad de la población humana les va a permitir a los científicos entender
mejor cómo las variaciones genéticas influyen en la salud y las enfermedades, y
nos impulsa hacia un futuro en el que la medicina les traiga beneficios a
todos".
El ácido desoxirribonucleico (ADN) es
la molécula que transporta información genética para el desarrollo y el funcionamiento
del organismo.
El pangenoma consiste de 47 mapas
de ADN de personas con lineajes ancestrales distintos, los cuales también se
pueden combinar y comparar -a través de nuevas herramientas de software- para
identificar diferencias genéticas importantes.
El objetivo es poder desarrollar
tratamientos más efectivos para más personas, pero los científicos genéticos
también saben que la investigación podría ser usada erróneamente.
El profesor Muzlifah Haniffa, del
Sanger Institute de Newcastle, no participó en la investigación, pero argumenta
que la ciencia no se debe malinterpretar.
"La información genética sobre
la diversidad debe usarse de manera responsable, y no para brindar evidencia
sobre las diferencias entre las razas, las cuales son un concepto creado por la
sociedad", señala.
"Tenemos que entender lo que
muestra y, más importante que eso, lo que no muestra. Tenemos que asegurarnos
de que no ocurra que se tome información de manera muy superficial para
establecer características raciales falsas".
La mayor parte del genoma humano se
completó en 2003 y brinda un mapa de los elementos químicos básicos que
componen el ADN humano.
Los investigadores lo usan para
identificar genes involucrados en enfermedades para buscar mejores tratamientos.
Ha llevado al desarrollo de terapias contra el cáncer y el desarrollo de
exámenes para predecir la llegada de condiciones hereditarias, tales como la
enfermedad de Huntington.
Le tomó 13 años, a cientos de
máquinas, para poder leer el ADN que compone a un humano
La desventaja es que el 70% del
genoma provino de un solo individuo: un hombre estadounidense con ascendencia
europea y africana.
Karen Miga, de la Universidad de
California en Santa Cruz, dice que esto pasa por alto importantes diferencias
genéticas que juegan un papel importante en las enfermedades en personas de
otros orígenes.
"El mapa de un solo genoma
humano no puede representar de manera adecuada a toda la humanidad. Este
reinicio puede ser la base para que la comunidad científica tenga una atención
médica más equitativa en el futuro", indica.
Aunque el mapa del genoma humano
que usan los investigadores actualmente contiene una gran cantidad de ADN
africano, contradictoriamente, es la población que menos acceso a la medicina
tiene, según Ewan Birney, director general adjunto del Laboratorio Europeo de
Biología Molecular (LEBM) cerca de Cambridge.
"El lugar más importante del
mundo para obtener genomas es el África subsahariana. Es donde comenzamos como
especie y tiene la mayor diversidad genética. Por lo tanto, un genoma
afroamericano no es suficiente para representar esa diversidad". defiende.
Zamin Iqbal, investigador sénior
del Instituto Europeo de Bioinformática del LEBM, cree que un genoma más
representativo conducirá a mejores tratamientos para más personas.
"Ampliar el rango de
poblaciones presentes en el genoma de referencia humano reducirá un sesgo
implícito de larga data en los estudios de genética humana. Los seres humanos
son diversos, y es importante que nuestros métodos analíticos incorporen
eso."
Dos estudios recientes en EE.UU.
y en Reino Unido e Irlanda encontraron que los niños de ascendencia europea
tienen el doble de probabilidades de ser diagnosticados a través de pruebas
genéticas que los de ascendencia africana.
Alexander Argüello, director del
programa en el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, dice que
el objetivo del nuevo proyecto era cambiar esos resultados.
"La esperanza es que una vez
que se capture la suficiente diversidad, se obtengan los mismos resultados de
diagnóstico independientemente de¡l origen de la población".
El nuevo pangenoma está integrado
por 47 personas, la mitad de las cuales tiene ascendencia del África
subsahariana, un tercio de las Américas, el 13% de China y el 2% de Europa,
con representación de pueblos indígenas.
Pero esto es solo el comienzo de
un ambicioso programa para representar mejor la diversidad de la población
mundial.
El objetivo inicial es aumentar
el número a 350.
Después de eso, los científicos
que lideran el programa mayoritariamente estadounidense planean aumentar aún
más el número y la diversidad trabajando con organizaciones de otros países en
lo que esperan se convierta en la fase dos del proyecto del genoma humano.
https://www.bbc.com/mundo/noticias-65552135
Introducción. Todos los organismos vivos estamos compuestos por células. La
información genética está contenida en el ADN (ácido desoxirribonucleico). Esta
sustancia química es el componente principal de los cromosomas del núcleo de
las células. Las células del cuerpo humano tienen 46 cromosomas, en realidad,
23 pares. De cada par, uno de los cromosomas proviene del padre y el otro de la
madre, y se dice que los dos cromosomas de cada par son homólogos entre
sí. La molécula de ADN está formada por la repetición de unidades químicas
menores llamadas bases.
Hay cuatro bases identificadas por
las letras A, T, C y G, por adenina, timina, citosina y guanina,
respectivamente. Dos hebras de ADN se aparean para formar la estructura en
doble hélice descubierta por Watson y Crick en 1953. Las bases de cada hebra se
enfrentan o aparean con las bases de la otra, siguiendo siempre la misma regla:
frente a A sólo se ubica T y frente
a C sólo
se ubica G. Se dice que dos hebras que se aparean según estas
reglas son complementarias. Así, una hebra de secuencia TGAATTGCCGCCCGATAT tendrá
como complementaria una hebra de secuencia ACTTAACGGCGGGCTATA.
La complementariedad de bases permite que el ADN se duplique fielmente. Para
esto primero se separan las dos hebras y cada una de ellas sirve de molde para
fabricar, por medio de enzimas de la célula, otra complementaria y así tener
dos dobles hélices idénticas a la original, es decir, con la misma secuencia,
la misma información. Una vez duplicada, la información se transmite
equitativamente de una célula madre a sus dos células hijas a través de la
mitosis, o división celular. Otro tipo de división celular, llamada meiosis,
ocurre en las células madres de las gametas (espermatozoides en el hombre y
óvulos en la mujer). En la meiosis, se reduce a la mitad el número de
cromosomas.
En los humanos, al igual que en la
mayoría de los mamíferos, la información genética contenida en los 23
cromosomas de una gameta (célula haploide) tiene aproximadamente 3.300 millones
de bases de longitud. Al poseer 46 cromosomas, el resto de las células
(llamadas diploides) tiene el doble. Cuando decimos que se ha “secuenciado” el
genoma humano, lo que queremos decir es que se ha determinado experimentalmente
cuál es el ordenamiento preciso de esos 3.300 millones de bases del núcleo
de una gameta
humana. Todas las células de un organismo pluricelular, como los humanos,
tienen la misma información genética, porque todas ellas derivan, por mitosis,
de una única célula, el cigoto, que se forma por la fusión del espermatozoide
con el óvulo. Hay excepciones a esta regla: un tipo especial de células de la
sangre, los linfocitos, pierden una pequeña porción de ADN durante el
desarrollo del individuo, como parte de un programa que permite la
adaptabilidad del sistema inmunitario.
Genoma y genes. Llamamos genoma al conjunto de todo el
ADN de una célula de una especie y los genes que éste contiene. En sentido
estricto, el genoma humano no sólo comprende al ADN del núcleo sino también al
de las mitocondrias que, aunque sólo tiene 16.000 bases de longitud, es
esencial para el funcionamiento celular. Los genes son segmentos de ADN capaces
de ser transcriptos –es decir, copiados– a una molécula de ARN (ácido
ribonucleico) con igual secuencia que el gen. Los genes no se encuentran
yuxtapuestos a lo largo de los cromosomas, sino más bien esparcidos y separados
a grandes distancias por secuencias de ADN intergénicas. Las regiones
intergénicas constituyen el 70% del genoma, mientras que los genes representan
sólo un 30%. Se estima que el genoma humano tiene unos 20.000 genes. Estos
genes codifican distintos tipos de ARN, entre los que se encuentran los
llamados ARNs mensajeros, que codifican a su vez proteínas. Los otros ARNs, los
que no son mensajeros, reciben el nombre genérico de ARNs no
codificantes: no son intermediarios entre el gen y la proteína sino
que cumplen funciones en sí mismos. Entre éstos están los ARNs ribosomales, de
transferencia, nucleares pequeños, los micro ARNs y las ribozimas. Por lo
tanto, la definición según la cual un gen es el segmento de ADN que codifica
una proteína, no es estrictamente correcta: muchos genes codifican proteínas,
pero no todos. Cada uno de los genes que codifican proteínas tiene regiones que
estarán representadas en el ARN mensajero maduro intercaladas por otras cuyas
secuencias no estarán representadas allí. Las primeras regiones se llaman exones,
en tanto que las segundas son los intrones. Mientras los intrones no
son codificantes, la mayoría de los exones son las regiones del genoma que
codifican proteínas. Estas regiones constituyen sólo el 1,5% del genoma.
Cada cromosoma tiene muchos genes,
y la posición que ocupa cada gen a lo largo del cromosoma se denomina locus (del
latín, lugar). Cada gen tiene entonces su copia homóloga en el locus equivalente
del otro cromosoma del par. Cada una de las dos copias del gen se llama alelo.
Digamos, entonces, que una célula
humana tiene dos alelos para cada uno de sus 20.000 genes distintos. No todos
los genes se expresan (es decir, se transcriben y se traducen) al mismo tiempo
y en el mismo lugar. En un tejido o tipo celular determinado se expresa un
subconjunto del conjunto de todos los genes. Uno de los puntos clave de la
regulación de la expresión de los genes, es el control de la transcripción.
Este control no sólo se ocupa de “encender” o “apagar” genes (efecto del todo o
nada), sino también de regular la cantidad de producto (ARN o proteína) de los
genes “encendidos”.
Sorprendentemente, el 50% de nuestro
genoma está formado por secuencias repetidas en su mayoría de origen viral.
Muchas de estas secuencias, mayormente localizadas en regiones intergénicas y
en intrones, corresponden a los llamados elementos móviles, o transposones,
segmentos de ADN "saltarines", es decir, que pueden duplicarse e
insertarse en otras regiones dentro del mismo genoma.
Splicing. La enzima que transcribe cada gen fabrica un ARN precursor,
llamado transcripto primario, que copia tanto los exones como
los intrones. Dentro del núcleo un sistema enzimático elimina los intrones del
transcripto primario y une sus exones entre sí. Finalmente, el ARN mensajero
maduro sin intrones abandona el núcleo y llega al citoplasma donde el proceso
de traducción, llevado a cabo por los ribosomas, permite fabricar la proteína
correspondiente. Un mismo gen puede dar muchas variantes de proteína. El
mecanismo se conoce como splicing alternativo, y
consiste en que durante el splicing algún exón, por
ejemplo, pueda ser alternativamente incluido o excluido del ARN mensajero
maduro. Se estima que podría haber centenares de miles de proteínas distintas
codificadas por los 20.000 genes del genoma humano. Esto evidencia que el
desciframiento del genoma no es suficiente para entender en su real complejidad
el funcionamiento de las células en el plano molecular y que será necesario
acelerar la etapa del estudio de las proteínas, en lo que se denomina la era
posgenómica o de la proteómica. Por otra parte, como el número de genes humanos
no es significativamente mayor que el de un gusano o el de una mosca, se estima
que la mayor prevalencia del splicing alternativo en los
humanos y otros vertebrados explica su mayor complejidad.
Genotipo y fenotipo. Al conjunto de la información genética particular de un individuo
lo llamamos genotipo. El genotipo es esencialmente la secuencia de
ADN. Todo aquello que “vemos” y que no es secuencia de ADN es el fenotipo (del
griego, fainein, visible). El fenotipo es tanto lo macroscópico
(forma, anatomía, fisiología, patología y comportamiento), como lo más pequeño
(histología, bioquímica y estructura molecular). El fenotipo siempre es el
resultado de la interacción de un determinado genotipo con un determinado
ambiente, lo cual se expresa con la fórmula:
FENOTIPO = GENOTIPO + AMBIENTE
Para algunos fenotipos, la
influencia del componente genético es mayoritaria o determinante y, en
consecuencia, la ambiental es virtualmente nula. Un buen ejemplo son las
enfermedades hereditarias como la fibrosis quística, la corea de Huntington y
la distrofia muscular: quien haya heredado el gen de la distrofina mutado
padecerá la enfermedad, no importa en qué ambiente se encuentre. En otros
fenotipos, la influencia del componente ambiental es mayoritaria y la del
genético despreciable. Las enfermedades infecciosas producidas por contagio son
un ejemplo.
Para la mayoría de los rasgos
fenotípicos hay tanto un componente genético como uno ambiental. Muchas veces
estamos seguros de la existencia de ambos pero no conocemos, o incluso sabemos
que es difícil de estimar, la contribución parcial de cada uno. La mayor parte
de las enfermedades no estrictamente hereditarias, como las cardiovasculares,
los cánceres, la hipertensión, el asma, el Alzheimer, el Parkinson y las
autoinmunes como la artritis y el lupus, pueden tener un componente
hereditario, pero sin duda poseen un componente ambiental no despreciable y, a
veces, preponderante. En muchos casos la genética molecular ha llegado a
descubrir genes cuyas mutaciones provocan predisposición a dichas enfermedades,
pero eso no significa que quien tenga esa mutación padecerá indefectiblemente
la enfermedad.
El comportamiento humano también es
consecuencia de la interacción del genotipo con el ambiente. Sin embargo, salvo
en unos pocos trastornos neurológicos hereditarios, no se ha demostrado una
influencia genética específica. La pretendida base genética de fenotipos tan
complejos como la inteligencia, la orientación sexual, la criminalidad, las
capacidades artísticas o deportivas, debe ser tomada con pinzas y sujeta a
riguroso análisis experimental en cada caso particular. De lo contrario se
corre el riesgo de caer en el determinismo genético, que lejos de
ser una ley biológica es un instrumento de discriminación y dominación
socioeconómica.
El conocimiento del genoma no
autoriza a nadie a estigmatizar a las personas como resultado irreversible de
lo que ordenan sus genes. Los genes nos dicen que podemos hablar, pero no qué
idioma; que podemos amar, pero no a quién; que podemos disfrutar de la música,
pero no de cuál.
Los distintos tipos de
inteligencia, las capacidades, los afectos y nuestros actos son resultados del
proceso de culturización, el cual no está registrado en ningún gen y, en
cambio, está fuertemente influenciado por el ambiente familiar, social y económico
en que vivimos.
Lo heredado y lo adquirido. Para referirnos al carácter heredado o adquirido de un rasgo
resulta muy importante diferenciar tres conceptos biológicos: congénito, genético y heredable. Congénito es
aquello que le puede ocurrir al embrión o al feto durante la vida intrauterina,
sea o no causado por mutaciones en los genes (es decir, genético)
y sean o no esas posibles mutaciones heredadas de alguno de los padres (heredable).
Así, un defecto o característica congénita de un individuo
puede provenir de situaciones vividas por la madre durante el embarazo o
simplemente de fenómenos no controlables conocidos como “ruido” del desarrollo
embrionario. En este caso, afectará la vida de ese individuo pero no se
transmitirá a su descendencia.
Una característica genética está
causada por alteraciones en los genes, pero no es necesariamente heredable.
Por ejemplo, un tumor de piel tiene origen genético porque está producido por
mutaciones en los genes de alguna célula de la piel. Pero ese cambio en los
genes de esa célula no es transmitido a la descendencia porque no afecta a las
células germinales (óvulos o espermatozoides). Quiere decir que es genético, pero
no es heredable.
Por último, lo heredable,
que siempre es genético, es lo único que podría ser tenido en cuenta para
avalar una teoría puramente determinista. Las alteraciones genéticas se
transmiten mediante ciertas leyes de padres a hijos.
Cuando sin pruebas se atribuyen de
comportamiento o capacidades intelectuales humanas a los genes, y se supone que
las variantes de estos genes están distribuidas en forma asimétrica en
distintos grupos humanos, se terminan postulando hipótesis deterministas como,
por ejemplo, que ciertos grupos tienen un techo intelectual y que no “vale la
pena” invertir dinero en educación para ellos porque están “genéticamente”
limitados.
Epigenética. Existen mecanismos de control de la actividad de los genes que no
afectan su información o secuencia de bases, sino que modifican su encendido y
apagado de una forma más o menos estable.
Entendemos que un gen está
encendido cuando se encuentra activa su transcripción y, en consecuencia, la
fabricación de la proteína correspondiente. Por el contrario, un gen está
apagado cuando no está siendo transcripto.
Un gen puede pasar de estar
encendido a apagado y viceversa en distintos momentos de la vida de una célula,
en distintos tipos celulares del mismo individuo y en respuesta a señales
externas. Los mecanismos de control a los que nos referimos forman parte del
terreno de la epigenética e incluyen el agregado de grupos
químicos a las bases del ADN y/o a los aminoácidos de las histonas. Las
histonas son proteínas que se asocian al ADN de los genes. La asociación entre
ADN e histonas es lo que se conoce como cromatina, y la cromatina es el
ingrediente principal de los cromosomas.
Depende de qué grupos químicos sean
agregados por ciertas enzimas de la célula al ADN o a las histonas de un gen
dado, para determinar si ese gen va a estar apagado o encendido. Por ejemplo,
si el ADN de un gen dado está muy metilado, es muy probable que ese gen
permanezca apagado. Lo mismo puede pasar si ciertos aminoácidos de las histonas
están metilados, y lo opuesto si esos mismos aminoácidos están acetilados.
Las modificaciones epigenéticas de
un gen dado pueden heredarse de una célula madre a sus células hijas, de modo
que las hijas no sólo hereden la información del gen (secuencia de bases) sino
el estado de expresión (encendido o apagado) de ese gen. Esto tiene mucha
importancia en garantizar que todas las células de un órgano (p.ej., el hígado)
no sólo tengan la misma información, sino también el mismo patrón de expresión
de sus genes y se encuentren diferenciadas de la misma manera. La epigenética
puede proveer entonces un nivel adicional de heredabilidad al de la genética.
No obstante, frente a la expectativa de que los fenómenos epigenéticos
expliquen un lamarckismo, es decir, una herencia de caracteres adquiridos
fenotípicamente, debemos considerar lo siguiente:
Genoma, variabilidad genómica y
razas. Podemos definir una especie como
un conjunto de individuos capaces de dar descendencia fértil por reproducción
sexual. Los individuos que pertenecen a una misma especie a menudo presentan
diferencias genéticas. Esto es así porque, aunque para cada gen el individuo
presenta dos alelos –dos variantes del mismo gen–, el número de alelos de un
gen existente en la especie en su conjunto es generalmente mayor que dos. Un
gen puede tener decenas de alelos diferentes, pero en cada individuo sólo habrá
dos de ellos. Una raza es una subpoblación de individuos de una
especie que tiene una alta homogeneidad genética, es decir que los individuos
que la componen comparten muchos más alelos entre sí que con cualquier otro
individuo de la misma especie, pero de otra raza.
Las comparaciones de secuencias de
ADN entre humanos indican que las grandes diferencias genéticas, de existir,
tienen lugar entre individuos y no entre poblaciones. En términos más
sencillos, por ejemplo, una persona caucásica (blanca) de Europa puede
compartir muchas más variantes alélicas con un asiático o un africano que con
otro europeo del mismo color de piel. Dos negros africanos pueden distar mucho
más genéticamente entre sí que cualquiera de ellos respecto de un blanco. Esto
hace, por ejemplo, que en muchos casos la histocompatibilidad (o sea, cuán
compatibles son sus órganos y tejidos) entre un negro y un blanco sea mayor que
entre dos individuos de la misma “raza” y, como consecuencia, un negro sea más
apto que un blanco para donar un órgano de trasplante a otro blanco. Estudios
moleculares del genetista Svante Paabo confirman que las razas humanas no
existen. El mismo concepto fue expresado en forma sencilla y elegante por el
genetista brasileño Sérgio Pena: “No es que seamos todos iguales, sino que
somos todos igualmente distintos”.
Una de las fuentes de variabilidad
intraespecífica son los cambios de una base en la misma posición entre
distintos individuos. Estos cambios son llamados SNPs (pronunciado snips), por
single nucleotide polymorphisms. Si bien los SNPs no están uniformemente
distribuidos a lo largo de nuestro genoma, se estima que aparece en promedio un
SNP cada mil bases de secuencia. Esto indica que el genoma de nuestra
especie, Homo sapiens, es altamente homogéneo con una similitud
de secuencia del 99,9%. Las similitud de secuencia entre humanos y chimpancés
es de alrededor del 98%. No obstante, hay diferencias, tanto entre humanos
entre sí como entre humanos y chimpancés que no se deben a SNPs sino a
variaciones del número de copias de un dado segmento de ADN dentro del mismo
genoma, lo cual puede elevar las diferencias entre individuos a niveles del
5-6%.
Aún no está claro cómo contribuyen
las variaciones en el número de copias al fenotipo de los humanos.
Genoma humano patrimonio de la
humanidad. El 11 de noviembre de 1997 la
UNESCO aprobó unánimemente la Declaración Universal sobre el Genoma Humano y los Derechos
Humanos. Define esta Declaración que el genoma humano es la base de
la unidad fundamentalmente de todos los miembros de la familia humana y del
reconocimiento de su dignidad intrínseca y su diversidad. En sentido simbólico,
el genoma humano es el patrimonio de la humanidad y que cada individuo tiene
derecho al respeto de su dignidad y derechos, cualesquiera que sean sus
características genéticas, respetándose el carácter único de cada uno y su
diversidad.
https://salud.gob.ar/dels/entradas/genoma-humano